白虎 自慰 不测受伤带来启发！34岁华东谈主PI揭示东谈主类尾巴丢失之谜
发布日期：2024-10-11 17:05 点击次数：136
文｜杜珊妮 徐可莹白虎 自慰
“我为什么莫得尾巴呢？”注释着小狗鼎力扭捏的尾巴，孩童时的夏波不禁发出这一声灵魂拷问。转倏得，也曾的“兴趣少年”还是成长为又名遗传生物学家，一次不测的尾骨受伤让他重拾对“尾巴”的念念考。经过5年的探索，这一次他终于有了谜底。
夏波。图源哈佛大学
近日，好意思国哈佛大学、Broad有筹算所基因调控不雅测站的华东谈主有筹算员夏波以第一作家兼通信作家的身份，在Nature上发表了题为“On the genetic basis of tail-loss evolution in humans and apes”的封面论文。这亦然科学家第一次从遗传学角度揭示尾巴丢失的进化机制。
论文和封面截图。图源Nature
宿命再见，兴趣驱使
时间推回至2019年夏天，夏波正在好意思国纽约大学医学院攻读博士学位。当时，他还是发表了几篇很可以的著作，包括1篇Cell的封面论文。这意味着，他随时可以毕业。
关联词，一次出门时间，在出租车上给后上车的乘客让座时，夏波失慎损害了尾骨软组织。此次不测的受伤重燃了他对“东谈主类为什么莫得尾巴”的兴趣心。
“尽管很磨折，却是一个特地好的机会，让我以为我方应该好好想一想这个问题。”夏波说。
尾巴的缺失是东谈主类及“类东谈主猿”进化谱系中发生的最权贵的剖解学变化之一。已知最陈腐的灵长类动牺牲石距今约6600万年，这些“先人”领有进修的尾巴，匡助其在树冠间往来穿梭时保握均衡。约在2500万年前，无尾猿才开动出当今化石纪录中。
尽管东谈主类丢失尾巴的历史很悠久，但对于咱们是怎么及为何失去尾巴的，仍是一个困扰科学家的谜团。因为好多东谈主在念念考这个谜团时，往往会堕入一个逆境——以为尾巴的缺失是一个触及体格构造雄壮改革的复杂经由。
此外，由于昔时的科学本领累积所欠，东谈主们难过弥散精准和全面的用具深远有筹算动物的基因组及发育经由，因此无法探究引起东谈主类尾巴缺失的具体原因。直到近一个世纪开动，科学家们才迟缓累积了多半计划动物发育的基因信息及分析本领技艺。
那么在遗传学上，咱们的基因组到底发生了什么改革，才引起东谈主类和猿类在进化经由中丢失了尾巴？对于夏波而言，这是一个特地风趣风趣的问题。“我自己就对基因组调控特地感风趣，又有遗传学和生物信息学的关联布景，是以就去看了关联文件。”夏波说。
于是，介怀外受伤和兴趣心的双重驱使下，夏波对这项课题张开了有筹算。
反向插入，灵光一闪
天天自拍在线近几十年来，多半灵长类动物基因组已被测序。
夏波及有筹算团队作念的第一件事情，即是在灵长类动物中寻找与尾巴发育计划的枢纽基因。收货于前东谈主的累积，在对约2万个基因进行筛选之后，夏波先筛选出了约140个已知与尾巴发育关联的基因，并最终锁定到一个名为“TBXT”的基因。
TBXT基因，也被称作Brachyury，源自于希腊语，风趣是“短尾”。TBXT基因编码的卵白在胚胎发育经由中演出着热切脚色，它是一种转录因子，对脊索的变成及发育至关热切。早在1927年，乌克兰都门基辅树立的科学家Nadezhda Dobrovolskaya-Zavadskaya就发现TBXT基因突变的小鼠尾巴会变短或皆备缺失。天然直到泰半个世纪后的1990年，德国科学家Bernhard Herrmann才告捷缔结出具体的Brachyury基因。Brachyury基因其后被调理定名为TBXT。
“当你在谷歌中搜索和尾巴发育关联，或是引起尾巴丢失的突变体基因，第一个找到的可能即是TBXT基因。”夏波说。
一般而言，基因片断中包含两类区域：外显子（编码区域）和内含子（非编码区域）。外显子是转录成RNA并最终编码卵白质的DNA片断，而内含子是不编码卵白质的DNA片断。在基因有筹算中，东谈主们往往会将肃肃力放在编码卵白质的基因序列上，因为它们平直提供合成卵白质的序列蓝图，而卵白质是细胞功能最热切的奉行者。
但在夏波看来，尽管非编码区域的序列抵挡直编码卵白质，但它们占据东谈主类基因组约98.5%的区域，包含着对基因抒发和调控至关热切的信息。“咱们对基因组感风趣，就不行能只矜恤在约1.5%的编码卵白区域。”夏波告诉《中国科学报》。
当他将宗旨转向类东谈主猿TBXT基因的非编码区域时，发现了一个可能是影响东谈主类尾巴发育的强有劲的怀疑对象——名为Alu元件的短DNA插入。
Alu元件的插入被视为一种基因突变。Alu元件是所谓“越过基因”的主要类型之一，可以在基因组中挪动。它们的举止影响着基因组的结构变化，从而导致遗传变异。这种基因在东谈主类基因组中很常见，有越过100万个拷贝数，约占东谈主类DNA总长度的10%。夏波发现的这一个具体拷贝AluY，只存在于类东谈主猿的TBXT基因里，而山公基因里却莫得。
由于这个Alu的插入发生在TBXT基因非编码区域的中间，夏波将其比方为“in the middle of nowhere（荒野之境）”。
“我猜有前东谈主也看到过这些突变，但可能以为这类非编码序列不会有什么功能，就莫得络续。关联词，当我肃肃到Alu的插入需要和另外一段突变成对，智商把编码卵白的一段序列去掉时，才是简直灵光一现的蓦地。”夏波说。
有筹算团队发现，促成尾巴缺失其实需要两个Alu元件：相对年青的“AluY”和更陈腐的“AluSx1”，类东谈主猿和猴类共有后者。AluY和AluSx1分离位于TBXT基因第6个外显子（Exon 6）的下贱和上游。而这两个Alu元件必须共同合作，反向黏合在全部变成茎环结构，智商促成第6个外显子的缺失。
“这种缺失是基因的可变剪切事件，它生成了较短的TBXTΔexon6转录本，从而影响类东谈主猿尾巴的发育。穷乏其中任何一个Alu元件都无法生成TBXTΔexon6转录本。”夏波解释谈。
AluY插入类东谈主猿TBXT基因。图源Nature论文
夏波还将基因的可变剪切事件生动地比作电影裁剪：“电影导演通过对电影镜头的裁剪、拼接呈现故事情节，基因自己的序列也如同电影拍摄阶段已拿获未经处理的镜头。导演可以通过裁剪拍摄骨子从而文牍相似然则结局皆备不同的故事。基因序列的可变剪切居品的不同最终会影响基因的抒发、生物体的功能和特征。”
享受有筹算，作陪风趣
这项有筹算始于2019年的秋天，当作夏波博士论文的一部分，前后资历了约两年时间。早在2021年9月，有筹算团队就还是将该有筹算责任以预印本的形式公布在BioRxiv上并投稿至Nature。
论文得回了同业评审的高度赞好意思，但著作并莫得立即发表，因为他们还需要作念一些新的小鼠模子，以阐明注解基因变化具有预期的效果。
2022年，夏波因责任原因从纽约搬去了波士顿。新冠疫情的冲击和云尔相易的难过增多了团队之间的联接难度，又因为培养小鼠较为耗时，致使论文发表时间一拖即是两年。
要知谈，科研限制竞争强烈，发表时间也至关热切。往往会有多个团队在归并时间尝试料理相似的科常识题，先发表限制可能会在学术界得回更多的矜恤和认同。
关联词，夏波似乎莫得这么的担忧。在他看来，预印本论文为科学交流带来了诸多克己：一方面，它允许有筹算东谈主员快速共享有筹算恶果，侧面也变成了一种保护机制；另一方面，它为同业提供了实时获取最新发达的机会。“据我所知，还是有不少课题组因为咱们的发现，无间开展了新的有筹算责任。”
再回忆起这段有筹算资历时，夏波坦言，这项有筹算有些“无心插柳柳成荫”。
事实上，夏波从未想过一定要解开东谈主类尾巴的谜题，地谈是风趣所致，以至有些“玩”的心态。他很享受作念这项有筹算的经由：“很神奇的有筹算资历。对我来说，有机会解答一个大多数东谈主都感风趣的问题，何况省略以一种易于康健的款式展示料理有筹算，这曲直常贵重的机会。”
夏波2013年本科毕业于中国农业大学。本科时间他曾在北京大学人命科学学院伊成器实践室学习责任过。2015年，夏波赶赴好意思国纽约大学医学院深造，分离于2017年和2022年得回该校生物专科的硕士及博士学位。
尽管夏波的科研生活一直以生物有筹算为干线，但他本东谈主却展现出强烈的跨学科倾向。
“当先，我想要去有筹算化学。但因为一些东谈主生遇到，转而学了生物。”但塌实的化学布景为夏波探索生物学提供了热切的跨学科有筹算念念路。在伊成器实践室学习责任时，他就曾借用经典的化学反映诱骗了一系列有筹算DNA修饰的测序技艺。
一齐走来，夏波涉足了许多交叉学科的有筹算。他会挑升给我方一些跨学科查考，包括有瞻念看不同科学限制的文件或是凝听讲座。
“我认为，作念跨学科有筹算告捷的枢纽如故兴趣驱动。尽管我很难保证对每一个限制的骨子都感风趣，然则这种跨限制的战争时时给我提供从不同角度念念考问题的机会。偶然候，新的目的即是在这个经由中碰撞出来的。”
如今，34岁的夏波还是在哈佛大学、Broad有筹算所建设了我方的实践室。翻开实践室官网会发现，他的团队相同展现出强烈的跨学科特质——来自研讨机科学、化学生物学、机械工程、生物工程、分子生物学等不同科研布景的成员天真交流、单干合作，向包括“东谈主类丢失尾巴”这么风趣风趣的科常识题在内的基因组学调控旨趣发起探索。
论文集会：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07095-8
科学网微信公众号2024年4月5日
